信號通路：細(xì)胞間的信息傳遞者
在生物學(xué)微觀世界中，細(xì)胞并非孤立存在，它們需要持續(xù)進(jìn)行信息交流，以此協(xié)調(diào)各種生理過程，維持生命體的穩(wěn)態(tài)并適應(yīng)外界變化。而信號通路就是細(xì)胞間信息傳遞的關(guān)鍵途徑。
一、信號通路的起源與研究重點
信號通路這一概念于 1972 年萌芽，最初被稱為信號轉(zhuǎn)換。1980 年，M. Rodbell 提出了“信號轉(zhuǎn)導(dǎo)”這一術(shù)語。信號通路研究作為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要分支，聚焦于細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與生物學(xué)過程的緊密關(guān)系，其核心內(nèi)容包括信號通路的組成、激活和調(diào)控機(jī)制，以及與其他重要通路的相互作用。通過追蹤熱門通路、建立分子與疾病的關(guān)聯(lián)以及基于信號通路的藥物研發(fā)，能夠推動生物醫(yī)學(xué)發(fā)展，為疾病治療提供新策略與方法。
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圖片來源：wikipedia
二、信號通路的基本概念
信號通路（Signal Pathway）是指細(xì)胞外的信號分子與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，通過一系列的酶促反應(yīng)分子反應(yīng)將信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)，最終引發(fā)細(xì)胞生理反應(yīng)的過程。
三、信號通路分類：
1，通過細(xì)胞表面受體傳遞信號
當(dāng)信號分子是多肽時，它們通常只能與細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)等受體（大多為跨膜蛋白）結(jié)合。結(jié)合后受體發(fā)生構(gòu)象變化，將信號從膜外domain 傳遞至膜內(nèi)domain，然后與下一級別受體作用，通過磷酸化等修飾激活下一級別通路。
2,，通過細(xì)胞內(nèi)受體傳遞信號
當(dāng)信號分子是膽固醇等脂質(zhì)時，它們可以輕易穿過細(xì)胞膜，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)與目的受體相結(jié)合。
四、信號通路的作用機(jī)制
信號通路的作用機(jī)制非常復(fù)雜，涉及到許多分子的相互作用。一般來說，信號通路的作用機(jī)制可以分為以下幾個步驟：
1.信號分子與受體結(jié)合：細(xì)胞外的信號分子與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，形成復(fù)合物。
2.受體激活：信號分子與受體結(jié)合后，受體發(fā)生構(gòu)象變化，被激活。
3.信號傳遞：受體激活后，通過一系列的分子反應(yīng)將信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)。
4.細(xì)胞反應(yīng)：信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)后，引起細(xì)胞的生理反應(yīng)，如基因表達(dá)、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞分化等。
五、常見的信號通路
1. MAPK （mitogen-activated protein kinase ）信號通路
MAPK 信號通路是一種非常重要的信號通路，能響應(yīng)多種細(xì)胞外刺激，細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)部的重要傳遞者。參與細(xì)胞的生長、分化、應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、凋亡等多種生理/病理過程。
由MAPKKK、MAPKK、MAPK三級激酶組成，依次激活。MAPK的活性被認(rèn)為是由活化環(huán)的氨基酸序列中的雙磷酸化位點所調(diào)控。MAPK活化環(huán)中的TXY序列是特定的MKK催化進(jìn)行雙磷酸化反應(yīng)的位點。
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2.PI3K/Akt 信號通路
PI3K/Akt 信號通路是一種與細(xì)胞存活、增殖、代謝等密切相關(guān)的信號通路。PI3K-AKT途徑是一種細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，響應(yīng)細(xì)胞外信號，促進(jìn)代謝、增殖、細(xì)胞存活、生長和血管生成。這一過程是通過一系列下游底物的絲氨酸或蘇氨酸磷酸化介導(dǎo)的，涉及的關(guān)鍵基因是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和AKT/蛋白激酶b，所以這一通路直接用這兩個基因命名。
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3.NF-κB 信號通路
NF-κB 信號通路是一種與炎癥、免疫反應(yīng)等密切相關(guān)的信號通路。NF-κB 激活通過兩個主要信號通路發(fā)生：經(jīng)典和非經(jīng)典 NF-κB 信號通路，兩種通路具有不同的激活機(jī)制。
經(jīng)典 NF-κB 通路
在暴露于促炎信號后數(shù)分鐘內(nèi)被激活。它由含有 NEMO (也稱為 IKKγ，NF-κB 信號必需調(diào)節(jié)劑) 的 IKK 復(fù)合物的激活介導(dǎo)，后者又指定經(jīng)典的 IκB 進(jìn)行降解，隨后釋放 NF-κB 二聚體用于核易位。(注：IKK 復(fù)合物包括三個重要的成員，NEMO，IKKα，IKKβ)。
非經(jīng)典 NF-κB 通路
由特定的受體激活，如 TNF 受體超家族成員，由獨立于 NEMO 的 NIK (NF-κB 誘導(dǎo)激酶) 介導(dǎo)。另外，通過突變或 NEMO 缺失來抑制經(jīng)典 NF-κB 激活會增加 NIK 積累，并產(chǎn)生異常的非經(jīng)典 NF-κB 信號。
經(jīng)典和非經(jīng)典 NF-κB 信號通路
左：經(jīng)典途徑由許多信號觸發(fā)，涉及 TAK1 激活 IKK 復(fù)合物、IKK 介導(dǎo) IκBα 磷酸化和隨后的降解，導(dǎo)致 NF-κB 異二聚體 RelA/p50 的瞬時核易位；
右：非經(jīng)典 NF-κB 通路，依賴于 NIK 和 IKKα，并介導(dǎo) RelB/p52 復(fù)合物的持續(xù)激活。
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參考文獻(xiàn)
1）Hayden MS, Ghosh S. Shared principles in NF-kappaB signaling. Cell. 2008;132(3):344-362.
4.Wnt 信號通路
Wnt 信號通路是一種與細(xì)胞分化、 胚胎發(fā)育、癌癥及成年動物的正常生理過程?等密切相關(guān)的信號通路。
它分為三種：Wnt/β-catenin信號通路、Wnt/PCP信號通路、Wnt/Ca2+信號通路。其中，Wnt/β-catenin信號通路是最主要的通路。
1， Wnt/β-catenin信號通路：由β-Catenin介導(dǎo)，涉及Wnt配體、Frizzled受體、Dishevelled蛋白、GSK3β等。Wnt信號激活后，抑制β-Catenin的降解，使其進(jìn)入細(xì)胞核，啟動下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。
2， Wnt/PCP信號通路和Wnt/Ca2+信號通路：分別涉及細(xì)胞極性和鈣信號傳導(dǎo)，具體機(jī)制尚不完全清楚。
Wnt信號通路在動物間存在遺傳學(xué)上的高度保守性，不同的動物物種間極為相似。此外，Wnt信號通路還與其他多種信號通路相互作用，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化和遷移等過程? 。
Wnt/β-catenin 途徑調(diào)控著干細(xì)胞的多能分化、器官的發(fā)育和再生，在功能上與Hippo、Notch和TGF-β等類似，當(dāng)然也與這些發(fā)育調(diào)控相關(guān)的信號通路有著不同程度的交聯(lián)。
參考文獻(xiàn)
1. Clevers H, et al. Wnt/β-catenin signaling and disease. Cell. 2012;Jun 8;149(6):1192-205.
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4. T Zhan, etal. Wnt signaling in cancer. Oncogene. 2017 Mar;36(11):1461-1473.
5 RTK相關(guān)信號通路?
RTK（受體酪氨酸激酶）是最大的一類酶聯(lián)受體，既是受體又是酶，由細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成。
?激活過程?：未與信號分子結(jié)合時，RTK以單體形式存在且無活性；與信號分子結(jié)合后，形成二聚體并激活蛋白激酶活性，使酪氨酸殘基磷酸化。
?信號傳導(dǎo)方式?：
通過磷酸化胞內(nèi)酶，發(fā)揮特定生物學(xué)功能。
通過接頭蛋白與RTK結(jié)合，將RTK活化與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路聯(lián)系起來。
?功能?：RTK是許多多肽生長因子、細(xì)胞因子和激素的高親和性細(xì)胞表面受體，參與多種細(xì)胞過程的調(diào)控。
?實例?：包括EGFR家族、InsR家族、PDGFR家族、VEGFR家族等。
RTK相關(guān)信號通路在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用，是疾病研究和藥物開發(fā)的重要靶點?1
6 TGF-β（Transforming Growth Factor-beta）信號通路
TGF - β信號通路是一種重要的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，它調(diào)控著多種生物學(xué)過程，包括細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞間相互作用、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞外基質(zhì)合成和炎癥反應(yīng)等。TGF-β信號通路在發(fā)育、組織修復(fù)和許多疾病的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。
? TGF-β信號通路是由多功能細(xì)胞因子、相應(yīng)受體及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組成的復(fù)雜通路。
?信號傳導(dǎo)?：
配體：前體加工成成熟二聚體配體。
受體：包括I型和II型受體，形成異四聚體復(fù)合物啟動信號級聯(lián)反應(yīng)。
經(jīng)典途徑：依賴Smad，通過磷酸化激活Smad蛋白，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。
非經(jīng)典途徑：不依賴Smad，通過其他因子傳遞信號。
?功能?：影響細(xì)胞增殖、分化、黏附、轉(zhuǎn)移和凋亡，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，控制細(xì)胞周期。
?與疾病關(guān)系?：與腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病等密切相關(guān)，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？赡軐?dǎo)致多種疾病。
TGF-B超家族信號通路是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，涉及多種配體、受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，對細(xì)胞生長、分化和疾病發(fā)生發(fā)展具有重要影響? 。
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參考文獻(xiàn)
1. Akhurst RJ, Hata A. Targeting the TGFβ signalling pathway in disease. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(10):790-811.
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3. Heldin CH, Moustakas A. Signaling Receptors for TGF-β Family Members. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016;8(8):a022053. Published 2016 Aug 1.
4. Hata A, Chen YG. TGF-β Signaling from Receptors to Smads. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016;8(9):a022061. Published 2016 Sep 1.
5. Miyazawa K, Miyazono K. Regulation of TGF-β Family Signaling by Inhibitory Smads. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017;9(3):a022095. Published 2017 Mar 1.
6. Schmierer B, Hill CS. TGFbeta-SMAD signal transduction: molecular specificity and functional flexibility. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(12):970-982.
五、信號通路的研究意義
信號通路的研究對于深入了解細(xì)胞的生理過程、疾病的發(fā)生機(jī)制以及藥物的研發(fā)等都具有重要的意義。通過研究信號通路，我們可以發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點，開發(fā)出更加有效的治療藥物。
六、總結(jié)
信號通路是細(xì)胞間信息傳遞的重要途徑，參與細(xì)胞生長、分化、凋亡等多種生理過程，在細(xì)胞生理和病理過程中至關(guān)重要。希望本文的科普知識能讓您對信號通路有更深入的了解。
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