三陰性乳腺癌是所有乳腺癌中更易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的亞型，被認(rèn)為是惡性最強的乳腺癌亞型。三陰性乳腺癌由于缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和Erb-B2受體酪氨酸激酶2（HER2）受體，因此無法使用臨床上廣泛使用的針對這三種受體開發(fā)的靶向藥物。如何發(fā)展一種有效針對三陰性乳腺癌的靶向藥物是一個亟待回答的問題。近日，湖南大學(xué)的譚蔚泓院士（點擊查看介紹）和王雪強教授（點擊查看介紹）所在團隊通過將雷公藤甲素與核酸適體偶聯(lián)，得到了一種對三陰性乳腺癌具有良好體外和體內(nèi)抑制活性的核酸適體-藥物偶聯(lián)物。
乳腺癌是女性最為常見的癌癥，是威脅女性健康的頭號殺手。通常，乳腺癌可以根據(jù)細(xì)胞表面三種受體即雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和Erb-B2受體酪氨酸激酶2（HER2）的不同表達，分為三種類型。目前臨床乳腺癌治療主要采用手術(shù)切除、化療、放療以及針對三種受體開發(fā)的靶向治療。細(xì)胞表面ER、PR、HER2三種受體均不表達的乳腺癌被稱為三陰性乳腺癌。研究表明，三陰性乳腺癌在所有乳腺癌中占比約為15%-20%。由于更易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，三陰性乳腺癌被認(rèn)為是惡性最強的乳腺癌亞型。與其他乳腺癌細(xì)胞不同的是，三陰性乳腺癌細(xì)胞對化療藥物表現(xiàn)出更強的藥物敏感性，因此化療被認(rèn)為是一種有效治療三陰性乳腺癌的方法。但化療藥物由于缺乏靶向性，會造成全身性毒性等副作用。近年來，靶向治療由于具有更好的治療效果和更低的毒副作用，在癌癥治療領(lǐng)域受到了廣泛推廣和應(yīng)用。而三陰性乳腺癌由于缺乏ER、PR和HER2三種受體，無法使用目前臨床上廣泛使用的靶向藥物。
湖南大學(xué)譚蔚泓教授團隊通過高效的偶聯(lián)反應(yīng)，將雷公藤甲素與氨基修飾核酸適體AS1411偶聯(lián)，快速方便的得到核酸適體雷公藤甲素偶聯(lián)物。在細(xì)胞水平，核酸適體雷公藤甲素偶聯(lián)物能夠選擇性結(jié)合三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231并在受體介導(dǎo)作用下進入細(xì)胞，釋放雷公藤甲素藥物從而殺死癌細(xì)胞。在活體水平，核酸適體的引入極大地改善了雷公藤甲素的水溶性和對癌細(xì)胞的選擇性，在相同劑量下抑制腫瘤生長效果較小分子雷公藤甲素有明顯增強，與藥物組相比腫瘤體積抑制達到67%。同時，核酸適體雷公藤甲素偶聯(lián)物處理的小鼠體重呈穩(wěn)定且漸增趨勢，器官重量較對照組也無明顯差別，表明核酸適體雷公藤甲素偶聯(lián)物在整個治療過程中無明顯的活體內(nèi)毒性。
該偶聯(lián)物不僅細(xì)胞實驗表現(xiàn)出高抗腫瘤活性，在活體抑瘤實驗中由于核酸適體的存在，改變了雷公藤甲素的體內(nèi)藥代動力學(xué)性質(zhì)，抗腫瘤效果也得到增強。由于核仁素在多種癌細(xì)胞表面的高表達，雷公藤甲素對多種癌細(xì)胞都具有良好抑制活性，使得該核酸適體-雷公藤甲素偶聯(lián)物有望成為一種廣譜型的高效抗腫瘤靶向藥物。
這一成果近期發(fā)表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是湖南大學(xué)博士研究生何嘉軒、博士后彭天歡、博士后彭永波和博士研究生艾立麗。
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